تصویربرداری پیشرفته، اسرار کنترل ترافیک مولکولی منافذ هسته‌ای را آشکار می‌کند

همانطور که برنامه‌ریزان شهری با دقت جریان وسایل نقلیه را در مراکز شهر تنظیم می‌کنند، سلول‌ها نیز با دقت حرکت مولکولی را در مرزهای هسته‌ای خود کنترل می‌کنند. کمپلکس‌های منافذ هسته‌ای (NPC) که در غشای هسته‌ای قرار دارند، به عنوان دروازه‌بان‌های میکروسکوپی عمل می‌کنند و کنترل دقیقی بر این تبادل مولکولی دارند. کار پیشگامانه‌ی مرکز سلامت A&M تگزاس، گزینش‌پذیری پیچیده‌ی این سیستم را آشکار می‌کند و به طور بالقوه دیدگاه‌های تازه‌ای در مورد اختلالات عصبی و توسعه‌ی سرطان ارائه می‌دهد.

ردیابی انقلابی مسیرهای مولکولی

تیم تحقیقاتی دکتر زیگفرید ماسر در کالج پزشکی تگزاس A&M، پیشگام تحقیقات در مورد عبور سریع و بدون برخورد مولکول‌ها از میان سد دو غشایی هسته بوده‌اند. مقاله برجسته آنها در مجله Nature، یافته‌های انقلابی را که توسط فناوری MINFLUX امکان‌پذیر شده است، شرح می‌دهد - یک روش تصویربرداری پیشرفته که قادر به ثبت حرکات مولکولی سه‌بعدی است که در میلی‌ثانیه‌ها در مقیاس‌هایی تقریباً ۱۰۰۰۰۰ برابر ظریف‌تر از عرض موی انسان رخ می‌دهد. برخلاف فرضیات قبلی در مورد مسیرهای جداگانه، تحقیقات آنها نشان می‌دهد که فرآیندهای ورود و خروج هسته‌ای، مسیرهای همپوشانی را در ساختار NPC به اشتراک می‌گذارند.

اکتشافات شگفت‌انگیز، مدل‌های موجود را به چالش می‌کشند

مشاهدات این تیم الگوهای ترافیکی غیرمنتظره‌ای را آشکار کرد: مولکول‌ها به صورت دو طرفه از طریق کانال‌های تنگ حرکت می‌کنند و به جای دنبال کردن خطوط اختصاصی، دور یکدیگر مانور می‌دهند. نکته قابل توجه این است که این ذرات در نزدیکی دیواره‌های کانال متمرکز می‌شوند و ناحیه مرکزی را خالی می‌گذارند، در حالی که پیشرفت آنها به دلیل شبکه‌های پروتئینی انسدادی که محیطی غلیظ ایجاد می‌کنند، به طرز چشمگیری - حدود ۱۰۰۰ برابر کندتر از حرکت بدون مانع - کند می‌شود.

ماسر این را به عنوان «چالش‌برانگیزترین سناریوی ترافیکی قابل تصور - جریان دو طرفه از طریق معابر باریک» توصیف می‌کند. او اذعان می‌کند: «یافته‌های ما ترکیبی غیرمنتظره از احتمالات را ارائه می‌دهد که پیچیدگی بیشتری را نسبت به فرضیه‌های اولیه ما نشان می‌دهد.»

کارایی علیرغم موانع

جالب اینجاست که سیستم‌های حمل و نقل NPC علیرغم این محدودیت‌ها، کارایی قابل توجهی را نشان می‌دهند. ماسر حدس می‌زند: «فراوانی طبیعی NPCها ممکن است از عملکرد بیش از ظرفیت جلوگیری کند و به طور موثر تداخل رقابتی و خطرات انسداد را به حداقل برساند.» به نظر می‌رسد این ویژگی ذاتی طراحی از ایجاد گره‌های مولکولی جلوگیری می‌کند.'نسخهٔ بازنویسی‌شده‌ای با نحو، ساختار و پاراگراف‌بندی‌های متنوع، ضمن حفظ معنای اصلی:

ترافیک مولکولی مسیر خود را تغییر می‌دهد: NPCها مسیرهای پنهان را آشکار می‌کنند

به جای اینکه مستقیماً از میان NPC عبور کنید'به نظر می‌رسد مولکول‌ها در محور مرکزی خود، از طریق یکی از هشت کانال انتقال تخصصی حرکت می‌کنند که هر کدام به یک ساختار پره‌مانند در امتداد منافذ محدود شده‌اند.'حلقه بیرونی. این چیدمان فضایی نشان‌دهنده یک مکانیسم معماری زیربنایی است که به تنظیم جریان مولکولی کمک می‌کند.

ماسر توضیح می‌دهد،«در حالی که منافذ هسته‌ای مخمر حاوی ... هستند،'پریز مرکزی،'ترکیب دقیق آن همچنان یک راز است. در سلول‌های انسانی، این ویژگی وجود دارد'مشاهده نشده است، اما جداسازی عملکردی محتمل است—و منفذ'مرکز s ممکن است به عنوان مسیر اصلی صادرات mRNA عمل کند.« ».

ارتباطات بیماری‌ها و چالش‌های درمانی

اختلال در NPC—یک دروازه سلولی حیاتی—با اختلالات عصبی شدید، از جمله ALS (لو گریگ) مرتبط بوده است.'بیماری اس)، آلزایمر'ها، و هانتینگتون'بیماری. علاوه بر این، افزایش فعالیت قاچاق NPC با پیشرفت سرطان مرتبط است. اگرچه هدف قرار دادن مناطق خاص منافذ می‌تواند از نظر تئوری به رفع انسداد یا کند کردن انتقال بیش از حد کمک کند، ماسر هشدار می‌دهد که دستکاری عملکرد NPC با توجه به نقش اساسی آن در بقای سلول، خطراتی را به همراه دارد.

«ما باید بین نقص‌های مربوط به حمل و نقل و مسائل مربوط به NPC تمایز قائل شویم.'مونتاژ یا دمونتاژ،« ».او یادداشت می‌کند.«اگرچه بسیاری از ارتباطات بیماری احتمالاً در دسته دوم قرار می‌گیرند، اما استثنائاتی نیز وجود دارد—مانند جهش‌های ژن c9orf72 در ALS، که باعث ایجاد توده‌هایی می‌شوند که منافذ را از نظر فیزیکی مسدود می‌کنند.« ».

مسیرهای آینده: نقشه‌برداری از مسیرهای حمل بار و تصویربرداری سلولی زنده

ماسر و همکارش دکتر آبیشک ساو، از دانشگاه تگزاس A&M'آزمایشگاه میکروسکوپی مشترک، قصد دارد بررسی کند که آیا انواع مختلف محموله—مانند زیر واحدهای ریبوزومی و mRNA—مسیرهای منحصر به فردی را دنبال کنند یا در مسیرهای مشترک همگرا شوند. کار مداوم آنها با شرکای آلمانی (EMBL و Abberior Instruments) همچنین ممکن است MINFLUX را برای تصویربرداری در زمان واقعی در سلول‌های زنده تطبیق دهد و نماهای بی‌سابقه‌ای از دینامیک انتقال هسته‌ای ارائه دهد.

این مطالعه که با حمایت مالی NIH انجام شده است، درک ما از لجستیک سلولی را تغییر می‌دهد و نشان می‌دهد که چگونه NPCها نظم را در کلان‌شهر میکروسکوپی و شلوغ هسته حفظ می‌کنند.